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二苯乙烯苷长期给药对APP/PS1双转基因小鼠的影响及其药理机制研究
陈晨
【摘要】：目的:阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)是全球范围内造成痴呆的最主要原因。是继心脑血管疾病和癌症之后,第四位死亡原因,目前患病人数为3,600万人,在2050年可能将增加到11,500万人。AD病理改变主要包括β-淀粉样(amyloidβ,Aβ)蛋白聚集形成淀粉样斑块和磷酸化的Tau蛋白聚集形成神经纤维缠结。Aβ和Tau的低聚体、淀粉样斑块和神经纤维缠结,有许多共同的结构和生物特性,比如β-折叠的蛋白构象,进而影响蛋白降解,产生神经元毒性。目前的AD一线治疗药物是胆碱酯酶抑制剂,只能对症治疗,对AD病理改变的作用有限,并且在长期治疗面临无效的窘境。本课题的目的是以APP/PS1双转基因小鼠(简称APP/PS1小鼠)为AD模型,研究TSG长期治疗给药对APP/PS1双转基因小鼠学习记忆的影响,评价TSG长期治疗给药疗效,并明确其对AD病理改变的影响,同时应用基因芯片对micro RNA进行分析,预测可能的药物作用靶点并进行初步的验证。方法:(1)分组及给药给药前:Wild Type小鼠,APP/PS1小鼠,5月龄。长期治疗给药:对照组:Wild Type小鼠,Wild Type小鼠+TSG(100mg/kg/d);模型组:APP/PS1小鼠;药物治疗组:APP/PS1小鼠+TSG小剂量(50 mg/kg/d),APP/PS1小鼠+TSG大剂量(100 mg/kg/d),APP/PS1小鼠+donepezil(1mg/kg/d),从5月龄给药至17月龄。(2)行为学检测:Morris水迷宫试验和新物体识别试验检测小鼠空间学习记忆功能,自主活动检测小鼠活动性。(3)硫磺素染色及免疫组化方法观察淀粉样斑块沉积情况,ELISA方法检测脑内Aβ42的含量。(4)应用Western Blot方法检测皮层及海马区APP及其代谢酶ADAM-10、BACE-1及PS1的变化,β-amyloid代谢酶IDE、NEP以及突触相关指标Synapsin-1、synaptophysin、synaptogmin和PSD95表达情况。(5)选取对照组:Wild Type小鼠;模型组:APP/PS1小鼠;药物治疗组:APP/PS1小鼠+TSG小剂量(50 mg/kg/d)及APP/PS1小鼠+donepezil(1 mg/kg/d),5只/组,应用Micro RNA芯片筛选生物标记物及药物作用靶点,QPCR进行验证。(6)统计方法:各组实验数据以Mean±S.E.(standard error)表示,组间样本均数比较应用单因素方差分析(One-way ANOVA),水迷宫实验应用重复测量数据的多因素方差分析;以P0.05为差异有显著性意义。结果:(1)学习记忆及活动性与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,17月龄APP/PS1小鼠Morris水迷宫试验逃避潜伏期明显延长,新物体识别试验的分辨指数减低,5月龄APP/PS1小鼠灌胃给予TSG12个月至17月龄,Morris水迷宫试验逃避潜伏期明显短于17月龄APP/PS1小鼠,新物体识别试验的分辨指数提高。自主活动试验结果显示各组之间小鼠活动次数无差异。(2)APP及其代谢酶与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,皮层及海马区域,17月龄APP/PS1小鼠APP表达量明显增加,给予TSG后能够明显减少APP表达。与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,皮层及海马区域,17月龄APP/PS1小鼠BACE-1及PS1表达量明显增加,给予TSG后能够明显减少BACE-1及PS1表达。与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,皮层区域,17月龄APP/PS1小鼠ADAM-10表达量无差异,给予TSG后能够明显增加ADAM-10表达。Aβ代谢酶:NEP及IDE,在皮层和海马部位,各组之间无统计学差异。(3)淀粉样斑块沉积及脑内Aβ42的含量测定与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,皮层及海马区域,硫磺素染色及免疫组化显示17月龄APP/PS1小鼠脑内淀粉样斑块明显增加,给予TSG后能够明显减少淀粉样板块的数目和面积。与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,ELISA结果显示17月龄APP/PS1小鼠脑内可溶和不可溶Aβ42表达水平显著增高,给予TSG后能够明显减少Aβ42表达,尤其是不可溶性Aβ42表达水平明显减低。(4)突触相关蛋白与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,皮层及海马区域,17月龄APP/PS1小鼠synaptophysin表达量明显减少,给予TSG后能够明显增加synaptophysin表达。与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,皮层区域,17月龄APP/PS1小鼠p-synapsin表达量明显减少,给予TSG后能够明显增加p-synapsin表达,海马部位无显著变化。皮层和海马部位,PSD-95、synaptotagmin各组之间无统计学差异。(5)Micro RNA改变Micro RNA芯片及实时定量PCR结果显示,与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,海马区域,17月龄APP/PS1小鼠mi R-26a-5p表达水平减少,mi R-1971,mi R-204-3表达水平增加,有统计学意义。Micro RNA芯片及实时定量PCR结果显示,与同龄的对照组Wild Type小鼠相比,海马区域,17月龄APP/PS1小鼠mi R-2861,mi R-542-5p,mi R-141-3p,mi R-200c-3p表达水平增加,给予TSG后表达水平明显降低。结论:TSG能够改善APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆功能,明显缩短水迷宫逃避潜伏期,提高新物体识别分辨指数,其作用机制包括:(1)通过减低脑内APP表达,β-分泌酶(BACE-1),γ-分泌酶(PS1)表达从而减少Aβ产生。(2)另外TSG能够影响突触相关蛋白的表达,增加synaptophysin、p-synapsin表达水平;(3)TSG能够影响Aβ42的表达水平,减少Aβ的神经毒性作用。(4)TSG在Micro RNA水平即发挥作用,影响AD发生过程中的蛋白表达,通过影响靶基因,影响参与突触信号转导过程的蛋白。本研究为研发AD治疗药物提供实验数据支撑,为中药长期治疗AD提供证据,具有重要的价值。
【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R965
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